Персидское завоевание и утрата Вавилонией независимости не означали еще конца месопотамской цивилизации. Для самих вавилонян приход персов, возможно, казался вначале просто очередной сменой правящей династии. Прежнего величия и славы Вавилона хватало местным жителям для того, чтобы не испытывать перед завоевателями чувства ущербности и неполноценности. Персы со своей стороны также относились к святыням и культуре народов Месопотамии с должным уважением.
Вавилон сохранял положение одного из величайших городов мира. Александр Македонский, разбив персов при Гавгамелах, вступил в октябре 331 г. до н. э. в Вавилон, где он «короновался», принес жертвы Мардуку и отдал распоряжение восстановить древние храмы. По замыслу Александра Вавилон в Месопотамии и Александрия в Египте должны были стать столицами его империи; в Вавилоне он и умер 13 июня 323 г. до н. э., вернувшись из восточного похода. Изрядно пострадавшая в ходе сорокалетней войны диадохов Вавилония осталась за Селевком, преемники которого владели ею до 126 г. до н. э., когда страну захватили парфяне. От разгрома, учиненного парфянами Вавилону за эллинистические симпатии его жителей, город так и не оправился.
Таким образом, древнемесопо-тамская культура просуществовала еще полтысячелетия после краха собственно месопотамской государственности. Приход эллинов в Междуречье явился поворотным моментом в истории месопотамской цивилизации. Обитатели Месопотамии, пережившие не один разгром и ассимилировавшие не одну волну пришельцев, на этот раз столкнулись с культурой, явно превосходившей их собственную. Если с персами вавилоняне могли чувствовать себя на равных, то эллинам они уступали практически во всем, что сознавали сами и что роковым образом сказалось на судьбе вавилонской культуры. Упадок и конечную гибель месопотамской цивилизации следует объяснять не столько причинами экономическими и экологическими (засоление почв, изменение русел рек и т. п.), в полную меру сказавшимися, очевидно, лишь в сасанидскую эпоху (227—636 гг. н. э.), сколько социально-политическими: отсутствием «национальной» центральной власти, заинтересованной в поддержании старых традиций, влиянием и соперничеством со стороны новых городов, основанных Александром Македонским и его наследниками, а главное — глубокими и необратимыми переменами в этнолингвистической и общекультурной ситуации. К моменту прихода эллинов арамеи, персы и арабы составляли большой процент населения Месопотамии; в живом общении арамейский язык начал вытеснять вавилонский и ассирийский диалекты аккадского еще в первой половине I тыс. до н. э. При Селевки-дах старая месопотамская культура сохранялась в державшихся старины общинах, объединявшихся вокруг наиболее крупных и почитаемых храмов (в Вавилоне, Уруке и других древних городах). Подлинными ее носителями были ученые писцы и жрецы. Именно они на протяжении трех столетий сберегали древнее наследие в новом по духу, куда более быстро меняющемся и «открытом» мире. Однако все усилия вавилонских ученых спасти прошлое были тщетны: месопотамская культура отжила свое и была обречена.